硼替佐米 硼替佐米在新诊断T-ALL/T-LL患者中的作用探索：一项III期COG AALL1231临床试验
目前复发的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）儿童患者预后较差（5年总生存[OS]率<35%）。因此，儿童肿瘤学组（COG）研究的重点是通过改进风险分层、引入新药和强化化疗来预防新诊断患者的复发。COG AALL0434试验报告了T-ALL和T-LL的儿童和年轻成人的出色预后，在增强aBFM方案基础上联合剂量递增的甲氨蝶呤（C-MTX）优于高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）联合aBFM，并且添加6个5天疗程的奈拉滨提高了无病生存期（DFS）。虽然DFS和OS较好，但复发仍然是治疗失败的主要原因。而且，90%的AALL0434 T-ALL患者接受了颅脑放疗（CRT）。
由于蛋白酶体抑制剂硼替佐米具有令人信服的生物学原理和较好的临床前研究数据，以及在COG AALL07P1试验中对复发性T-ALL/T-LL患者的安全性和有效性的鼓励。
研究者进行了一项后续III期试验（COG AALL1231试验），主要目的是在诱导和延迟强化（DI）治疗期间，比较随机分配到改良aBFM方案联合/不联合硼替佐米方案治疗T-ALL/T-LL儿童和年轻成人患者的无事件生存期（EFS）。
次要目的是确定预防性CRT是否可以在85%-90%的标准风险（SR）或中等风险（IR）T-ALL患者中安全地取消应用。
研究方法
1-30岁新诊断的T-ALL或T-LL患者符合入组资格。患者在入组时以1:1的比例随机分配，在诱导和DI治疗期间接受改良aBFM方案联合或不联合硼替佐米治疗。以1.3mg/m2的剂量给予4剂硼替佐米。在诱导治疗期间，在第1、4、8和11天给予硼替佐米；在DI治疗期间，在第1、4、15和18天给予硼替佐米。
T-ALL和T-LL患者根据疾病特征和治疗反应分别分类为SR、IR和极高风险（VHR）用于分配治疗。对AALL0434研究中aBFM方案进行了改良（包括使用地塞米松代替泼尼松，并添加2剂额外剂量的培门冬酶），以增强以CNS为导向的全身治疗并限制CRT的使用。
研究结果
01 患者特征
COG AALL1231研究在2014年9月至2017年12月纳入了847例患者。其中，824例符合条件且可评估。T-LL患者615例；B-LL患者209例（表1），其中416例随机分配到A组（无硼替佐米），408例随机分配到B组（硼替佐米；图1）。除了A组的男性比例略高外，组间患者特征相似（表1）。总体而言，35.6%的患者为SR，53.8%为IR，4.1%为VHR，T-ALL和T-LL之间的分布相似。54例患者（6.6%）无法进行风险分层。
表1
图1
02 缓解与生存情况
①总体患者的缓解和生存情况：
4年EFS率和OS率分别为81.9%±1.5%和87.0±1.3%（图2A），T-ALL和T-LL患者相似（图2B和2C）。没有种族、民族或性别的结果差异。A组与B组患者的4年EFS率分别为80.1%±2.3%和83.8%±2.1%；HR：0.833；P=0.131（图3A）。A组与B组的4年OS率分别为85.7%±2.0%和88.3%±1.8%；HR：0.772；P=0.085（图3B）。95%的风险分层患者为SR或IR，与A组相比，B组的EFS显著改善（表2）。VHR患者的生存率较差，但A组的生存率较高（表2）。
图2
图3
表2
②T-ALL患者的缓解和生存情况：
在EOI（第29天）时，94.3%（563/597）的T-ALL患者达到了完全缓解（M1）；各组之间的比率相似。使用0.01%阈值的EOI MRD和使用0.1%阈值的EOC MRD用于T-ALL风险分层。在使用EOI MRD的T-ALL患者中，A组和B组分别有38.8%（115/296）和34.9%（104/298）的患者MRD≥0.01%（P=0.318）。
EOC MRD仅用于EOI MRD≥0.01%患者。A组和B组分别有12例和13例患者EOC MRD≥0.1%（P=0.931）。与AALL0434相比，改良诱导可改善EOI MRD<0.1%（AALL1231 A组：69.6%；B组：72.2%；AALL0434：64.6%；P0.02）。无硼替佐米组或硼替佐米组T-ALL患者的EFS和OS相似（图3C和3D）。
③T-LL患者的患者和生存情况：
除2例T-LL患者外，其他患者（196/198；99.9%）在EOI时均处于CR/PR中。接受硼替佐米治疗的T-LL患者的4年EFS率（86.4%±4.0% vs 76.5%±5.1%；HR：0.563；P=0.041）和OS率（89.5%±3.6% vs 78.3%±4.9%；HR：0.421；P=0.009；图3E和3F）显著更好。
03 不良事件
两组之间的总体≥3级毒性发生率相似（A组：76.5%，B组：80.0%；P=0.234）。发生20例感染相关死亡（诱导：5，巩固：4，DI：8，维持：3），每组10例。11人死于侵袭性真菌病（9人：A组）。硼替佐米可引起周围神经病变，很少引起短期严重肺毒性。周围神经病变的总体发生率与预期一致，各组之间相似。在诱导和DI期间，A组和B组患者出现≥4级肺毒性的患者人数分别为11例和15例（P=0.393）。
04 与AALL0434的比较，包括取消预防性CRT
尽管AALL1231的EOI MRD反应优于AALL0434，但两项研究中总体4年EFS率相似（AALL1231：81.9%±1.5%；AALL0434：84.4%±0.9%；P=0.131；图4A），AALL1231的4年OS率（87.0%±1.3%）低于AALL0434（90.0%±0.7%；P=0.006；图4B）。
图4
比较试验之间的事件发现，出现较差的OS主要是因为毒性死亡增加，这在T-ALL和T-LL患者中相似。在AALL0434试验中，37/1844（2.0%）例可评估患者的首发事件为死亡（7：诱导；30：缓解），而在AALL1231试验中，50/824（6.1%）例患者的首发事件为死亡（12：诱导；38：缓解）。AALL1231与AALL0434的诱导死亡率分别为1.5% 和0.4% （P=0.002）。
在AALL0434研究中进行了亚群分析，比较了计划接受CRT治疗的类似患者，但在AALL1231中没有进行亚群分析，只有9.5%的患者计划接受CRT治疗（CNS3 T-ALL/T-LL：5.7%；VHR T-ALL：4.1%）。排除接受奈拉滨（AALL0434）或硼替佐米（AALL1231）的患者，4年EFS率（P=0.412）、OS率（P=0.600）、CNS复发的CI（P=0.456）和总体复发（P=0.836）没有显著研究间差异。由于风险分层不同，而且许多AALL0434患者未评估EOC MRD，因此无法进行纯粹的比较。
研究结论
在AALL1231研究中，加入硼替佐米显著改善了T-LL患者的EFS和OS。全身强化治疗使得超过90%的T-ALL患者能够取消CRT，且没有过度复发。
参考来源：David T Teachey, Meenakshi Devidas, Brent L Wood, et al. Children’s Oncology Group Trial AALL1231: A Phase III Clinical Trial Testing Bortezomib in Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma. J Clin Oncol. 2022 Mar 10;JCO2102678. doi: 10.1200/JCO.21.02678.
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